生理学第一节,男性生殖功能与调节

　第一节

　男性生殖功能与调节

　第十 — 章

　生

　殖

　生殖( reproduction)是指生物体生长发育成熟后，能够产生与自己相似的子代个体的功能。它是维持生物绵延和种系繁殖的重要生命活动。人的生殖过程是通过两性生殖系统的共同活动而实现的，包括两性生殖细胞（精子和卵子）的生成、交配与受精、受精卵着床与胚胎发育以及胎儿分娩等重要环节。生殖的过程是在以下丘脑．腺垂体．性腺轴为主的神经和内分泌系统的调控下完成的。

　第一节

　男性生殖功能与调节

　男性生殖系统的主性器官是睾丸，附属性器官包括输精管道（附睾、输精管、射精管和尿道）、附属腺（精囊腺、前列腺和尿道球腺）以及外生殖器等。睾丸具有产生精子和内分泌的功能，附属性器官的功能是完成精子的成熟、储存、运输和排射。

　一、睾丸的功能

　睾丸位于阴囊内，左右各一。睾丸实质由 200~300 个睾丸小叶组成，睾丸小叶内有曲细精管( seminiferous tubule)和间质细胞（interstitial cell或 Leydig cell），前者是生成精子的部位，后者则具有合成和分泌雄激素的功能。

　（一）睾丸的生精作用

　睾丸的生精作用( spermatogenesis)是指精原细胞（spermatogonium）发育为成熟精子的过程。从精原细胞发育成为精子的整个过程称为一个生精周期（spermatogenic cycle）。人类的生精周期平均需要两个半月左右的时间。

　1 1 ．精子的生成过程

　精子的生成是在睾丸的曲细精管内完成的，曲细精管由生精细胞( spermatogenic cell)和支持细胞（supporting cell 或 Sertoli cell）构成。精原细胞是原始的生精细胞，紧贴于曲细精管的基膜上。青春期开始后，在睾丸分泌的雄激素和腺垂体分泌的卵泡刺激素的作用下，精原细胞开始分裂，出现生精周期。精子的生成是一个连续的过程。首先，精原细胞进入增殖期，通过多次有丝分裂变成初级精母细胞。然后，初级精母细胞经第一次成熟分裂（减数分裂）形成次级精母细胞，染色体数目减少一半，为 22 条常染色体和 1 条 X 或 Y 性染色体。此后随即进行第二次成熟分裂形成精子细胞，此时染色体数目不再减半。最后，靠近管腔的精子细胞经过一系列形态的变化，形成成熟的精子，释放入曲细精管腔内（图 11-1）。

　新生成的精子自身没有运动能力，被输送至附睾进一步成熟，需停留 18~24小时后，才获得运动能力。人的精子形如蝌蚪状，长约 60μm，分为头、尾两部分，头部主要由核、顶体及后顶体鞘组成，尾部又称鞭毛。成年人每克睾丸组织能产生约 107 个精子，每天双侧睾丸可产生上亿个精子。在 45 岁以后，随着曲细精管的萎缩，生精能力将逐渐减弱。正常男性射精每次射出精液约3~6ml，每毫升精液含(0.2~4)×108 个精子，如果每毫升少于 0.2×10 8 个则不易使卵子受精。

　正常情况下，精子生成和存活的适宜温度低于体温 1~2℃。阴囊内的温度比腹腔内低 2℃左右，较适合精子的生成和存活。如果由于某种原因，睾丸滞留于腹腔，未能下降到阴囊内，称为隐睾症(cryptorchidism)，可引起男性不育。另外，长期吸烟、过量饮酒、放射线照射以及某些药物等，也可影响男性精子生成。

　图 11-1

　睾丸曲细精管生精过程示意图

　2 2 ．支持细胞的作用

　支持细胞位于曲细精管的管壁中，其体积较大，从曲细精管基膜一直伸达腔面，在精子的生成和发育过程中具有重要的作用，主要包括以下几个方面。

　(1)支持、保护和营养作用：支持细胞伸出一些细长的突起，包围着各级生精细胞，对生精细胞起着机械支持和保护作用。另外，支持细胞胞质中含有丰富的糖原和脂肪，可为发育阶段的各级生精细胞提供营养。

　(2)参与形成血-睾屏障：支持细胞之间的紧密连接是构成血-睾屏障（blood- testis barrier）的主要结构基础。血-睾屏障一方面可选择性地通透某些物质，为生精细胞营造适宜的微环境，另一方面也可防止生精细胞的抗原物质进入血液循环而引起自身免疫反应。

　(3)分泌功能：支持细胞还分泌多种生物活性物质，如雄激素结合蛋白(androgen- binding protein，ABP)、抑制素(inhibin)等。ABP 可与雄激素结合，为生精细胞提供高浓度的雄激素环境，有利于精子生成。

　（二）睾丸的内分泌功能

　1 1 ．雄激素

　雄激素( androgen)主要由睾丸的间质细胞分泌，主要包括睾酮(testosterone，T)、脱氢表雄酮( dehydroepiandrosterone，DHEA)、雄烯二酮(androstenedione)和雄酮(androsterone) 等。在以上这些雄激素中，睾酮的生物活性最强，其余几种的生物活性不及睾酮的 1 / 5；但睾酮在进入靶组织后可转变为活性更强的双氢睾酮( dihydrotestosterone，DHT)。

　(1)雄激素的合成、代谢和降解：在睾丸间质细胞内储存着合成雄激素所需要的多种羟化酶、裂解酶和脱氢酶等。在间质细胞内，胆固醇首先经羟化作用形成孕烯醇酮( pregnenolone)。孕烯醇酮可通过Δ4 途径和Δ 5 两条途径合成雄烯二酮，所谓Δ4 或者Δ 5 途径是根据类固醇上双键的位置而言的，生成的雄烯二酮经 17β-羟脱氢酶的催化转化为睾酮。在部分靶细胞内，睾酮可经 5α-还原酶形成双氢睾酮后再发挥作用（图 11-2）。正常男性血中睾酮以 20~ 50 岁含量最高，50 岁以后随年龄的增长，睾酮的分泌量逐渐减少。

　图 11-2 雄激素的合成途径示意图 血浆中仅约 2%的睾酮以游离的形式存在，游离的睾酮是具有生物活性的形式。绝大部分睾酮与血浆蛋白结合，其中，约 65%的睾酮与血浆中的性激素结合球蛋白( sex hormone binding globulin，SHBG)结合，SHBG 是存在于血浆中与睾酮亲合力很高的一种蛋白质；其余约 33%的睾酮与血浆白蛋白或其他血浆蛋白质结合。结合与游离形式的睾酮处于动态平衡状态，结合形式的睾酮可作为血浆中的储存库。睾酮主要在肝内降解、灭活，最终转变为 17-酮类固酮，包括雄酮、异雄酮及胆烷醇酮等代谢产物随尿液排出，少数经粪便排出。循环中少量的雄激素在芳香化酶的作用下还可转变为雌激素。

　(2)睾酮的生理作用：睾酮的作用比较广泛，主要有以下几个方面。

　1)对胚胎性分化的影响：含有 Y 染色体的胚胎在第 7 周时分化出睾丸，并能分泌雄激素，雄激素可诱导中肾小管、中肾管以及尿生殖窦和生殖结节等分化为男性的内、外生殖器。如果睾酮在胚胎时期含量过低，则可能导致男性假两性畸形。

　2)对附属性器官和第二性征的影响：睾酮能刺激附属性器官的生长发育，也能促进男性第二性征的出现并维持其正常状态。

　3)对生精过程的影响：睾酮进入曲细精管可直接与生精细胞的雄激素受体结合，或转化为活性更强的双氢睾酮再与雄激素受体结合，促进生精细胞的分化和精子的生成。

　4)对性行为和性欲的影响：睾酮与男性的性行为以及正常性欲的维持有关。睾丸功能低下的患者，血中雄激素水平较低，常出现阳痿和性欲降低，用雄激素治疗效果较好。

　5)对代谢的影响：睾酮能促进蛋白质的合成并抑制其分解，这种促进作用不仅表现在促进附属性器官组织的蛋白质合成，还表现为促进肌肉、骨骼、肾脏和其他组织的蛋白质合成，因而能加速机体生长；睾酮还参与调节机体水和电解质的代谢，有类似于肾上腺皮质激素的作用，可使体内钠、水潴留。此外，睾酮还能通过促进肾合成促红细胞生成素，刺激红细胞的生成。

　2 2 ．抑制素

　抑制素是由睾丸支持细胞分泌的一种分子量约 32kD 的糖蛋白激素，由α和β两个亚单位组成，由于β亚单位的差异，可分为抑制素 A(αβ A )和抑制素β（αβ B ）两种形式。抑制素的主要作用是抑制腺垂体 FSH 的合成和分泌。此外，在性腺还存在与抑制素结构近似但作用相反的物质，称为激活素( activin)。它由抑制素的两种β亚单位组成的同二聚体(β A β A 或β B β B )或异二聚体(β A β B )。激活素可促进腺垂体 FSH 的分泌。

　二、睾丸功能的调节

　睾丸的生精作用和内分泌功能均受下丘脑一腺垂体的调节。下丘脑、腺垂体和睾丸在功能上联系密切，构成下丘脑-腺垂体-睾丸轴( hypothalamus- adenohypophysis- testes axis)。睾丸分泌的激素又通过反馈机制影响下丘脑-腺垂体的功能，从而维持生精过程和各种激素水平的稳态。此外，睾丸内生精细胞、支持细胞和间质细胞之间还存在复杂的局部调节机制。

　（一）下丘脑- - 腺垂体对睾丸活动的调节

　下丘脑合成和分泌的促性腺激素释放激素( GnRH)经垂体门脉系统直接作用于腺垂体，促进腺垂体促性腺细胞分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)。FSH 主要作用于曲细精管，影响精子生成，而 LH 主要作用于睾丸间质细胞，调节睾酮的分泌，这两种促性腺激素协同作用，共同调节睾丸的生精作用及内分泌活动。

　1 1 ．对生精作用的影响

　FSH 和 LH 对生精过程都有调节作用。研究发现，曲细精管生精细胞膜中没有 FSH 受体，FSH 受体主要存在于支持细胞膜中，因而推测 FSH 对生精过程的调节作用可能是通过支持细胞实现的。FSH 与支持细胞FSH 受体结合后，促进支持细胞分泌雄激素结合蛋白( ABP)。ABP 与睾酮结合转运至曲细精管内，提高睾丸微环境中雄激素的局部浓度，有利于生精过程。FSH起着始动生精的作用，而睾酮则有维持生精的效应。LH 对生精过程也有调节作用，但并非直接影响生精细胞，而是通过刺激睾丸间质细胞分泌睾酮，通过睾酮的作用间接地发挥作用。

　2 2 ．对睾酮分泌的调节

　睾丸间质细胞合成和分泌睾酮主要受 LH 的调节。LH 经血液循环到达睾丸后，可直接与间质细胞膜中的 LH 受体相结合，通过 G蛋白- AC- cAMP 信号通路促进胆固醇进入线粒体内合成睾酮。另外，LH 还可增强间质细胞中与睾酮合成有关酶的活性，从而加速睾酮的合成。如果垂体分泌LH 不足，将引起睾丸间质细胞萎缩，睾酮合成减少。FSH 也可促进睾酮的分泌，但 FSH 的这种作用并非直接作用于间质细胞促进睾酮合成，而是通过诱导LH 受体间接实现的，说明 FSH 和 LH 对间质细胞分泌睾酮具有协同作用。

　（二）睾丸激素对下丘脑- - 腺垂体的反馈调节

　睾丸分泌的雄激素和抑制素在血液中的浓度变化可对下丘脑-腺垂体进行反馈调节，从而维持生精过程和各种激素水平的稳态（图 11-3）。

　图 11-3 睾丸功能的调节示意图 GnRH:促性腺激素释放激素；FSH:卵泡刺激素；LH: 黄体生成素；ABP:雄激素结合蛋白

　1 1 ．雄激素

　当血中睾酮浓度达到一定水平后，可作用于下丘脑和腺垂体，通过负反馈机制抑制 GnRH 和 LH 的分泌，而对 FSH 的分泌却无影响。切除动物的睾丸后，垂体门脉血中的 Gn- RH 含量增加；在去势大鼠垂体细胞培养系统中

　加入睾酮，可抑制 LH 的分泌。研究表明，在下丘脑与垂体都存在雄激素受体，提示睾酮的负反馈作用可发生在下丘脑与垂体两个水平。

　2 2 ．抑制素

　在离体培养的成年大鼠睾丸支持细胞，给予 FSH 可刺激抑制素分泌，两者之间呈剂量．效应关系。给大鼠注射抑制素后，可使血液中 FSH 含量明显下降，而对 LH 浓度无显著影响。这些观察提示 FSH 可促进抑制素的分泌，而抑制素又可对腺垂体 FSH 的合成和分泌发挥选择性抑制作用。机体通过这一负反馈环路可调节腺垂体 FSH 的分泌。

　（三）睾丸内的局部调节

　睾丸的功能除受到下丘脑-腺垂体，性腺轴的调控外，睾丸内部还存在局部调节系统，对睾丸的功能具有一定调节作用。睾丸间质细胞可产生多种肽类物质，如胰岛素样生长因子( IGF)、转化生长因子( TGF)、表皮生长因子(EGF)等生长因子。睾丸间质中的巨噬细胞能分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子。这些生长因子或细胞因子可通过旁分泌或自分泌的方式，参与睾丸功能的局部调节。此外，睾丸支持细胞能合成一些转运蛋白，如雄激素结合蛋白( ABP)、转铁蛋白( TF)和细胞内视黄醇结合蛋白(CRBP)等，这些转运蛋白所转运的雄激素、铁、维生素 A 等物质在精子发生和成熟中也发挥着重要的作用。

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