正常组织中放射导致组织乏氧的损伤影响研究进展

摘要：放疗容易使附近正常组织受损，发生病理改变，比如炎性反应、组织坏死以及纤维化合成等。正常组织受损后一个重要的变化就是组织乏氧，这种变化容易使多种和放射损伤有关的细胞因子发生改变，同时还会对放射损伤发生以及发展产生影响。本次研究就正常组织中放射导致组织乏氧的损伤影响研究进展实施综述。

关键词：损伤；正常组织；放射；组织乏氧

Abstract：Radiotherapy easy to nearby normal tissue damage，pathological changes，such as inflammation，tissue necrosis and fibrosis synthesis.Normal tissue damage after a major organizational change is the lack of oxygen，this change is easy to make a variety of cytokines and radiation injury-related changes，while also have an impact on the occurrence and development of radiation injury.The study on normal tissue radiation injury leads to tissue hypoxia Effects of progress in implementation are reviewed.

Key words：Normal tissue；Radiation；Tissue hypoxia

反射治疗作为治疗肿瘤的常用方式，当肿瘤附近正常组织被照射后所致放射损伤容易使放射治疗效果受到影响。放射所致正常组织早期受损一般表现为组织局部出现炎性反应、血管内皮细胞受损和组织局部缺血缺氧等；而晚期损伤则表现为纤维化改变、组织坏死等。有研究报道指出，造成放射损伤形成的一个重要原因就是组织受照射后所致乏氧，组织乏氧可经胶原蛋白表达水平的提升使细胞外基质中的胶原沉积，同时还可经巨噬细胞、纤维细胞以及血管内皮细胞等分泌细胞因子的促进引起放射损伤[1]。下面笔者就正常组织中放射导致组织乏氧的损伤影响进行详细分析。

1 组织乏氧对放射损伤有关细胞因子表达的影响

正常组织受照以后早期血管受损所致组织局部缺血是造成组织乏氧的一个主要因素。有学者研究发现，放疗后机体肺组织血管内皮细胞受损，微脉管系统紊乱和细胞间质水肿均容易使乏氧微环境形成。另外，组织受照后6w机体中的巨噬细胞激活，增殖显著增多，由于巨噬细胞代谢率以及增殖速率均比较高，同时增殖过程中细胞耗氧量又非常的大，因此有学者推测造成放射早期组织乏氧很有可能和巨噬细胞高耗氧量、肺血管对于肺组织市释放氧作用下降有关[2]。放射受损晚期，因血管壁结构受损以后，血管外膜成纤维细胞快速分化以及增殖，和内皮细胞以及血管平滑肌细胞相比明显要快，再加上这些变化容易增多纤维化形成的肌层细胞数量，因此造成大量ECM合成，此时组织重建，继而加重组织乏氧表现。组织乏氧对放射损伤有关细胞因子表达可产生一定的影响，常见因子有HIF-1、VEGF、核转录因子-kB以及TGF-β。下面笔者就几种细胞因子进行分析。

1.1 HIF-1和TGF-β HIF-1属于缺氧应答调控因子，存在形成以异源二聚体为主，由β亚基与α亚基构成，其中β亚基表达相对稳定，α亚基活性为氧浓度调节。处于乏氧下β亚基与α亚基单位结合可形成为HIF-1蛋白，并且结合至乏氧反应元件基因启动子上靶点，对下游基因转录以及翻译过程进行调控。有文献报道表明，受分割照射后，肺组织乏氧形成和氧化应激过程α亚基表达的激活相关，同时其表达低水平和血管生成通路激活、炎性反应、巨噬细胞生成、促纤维化因子激活、巨噬细胞浸润相关[3]。有学者发现将乏氧处理以后且敲除α亚基的动物模型脑神经原死亡数量明显减少，可见减少α亚基在一定程度上能保护乏氧所致损伤[4]。

TGF-β属于多肽，所具生物学作用非常多，如可促进雪旺氏细胞、纤维细胞以及成骨细胞生长；对ECM部分蛋白表达具有促进作用；此外还可促进典型肉芽组织形成以及伤口愈合等。有学者把人类机体皮肤成纤维细胞充分暴露在乏氧下1～3d，发现和标准氧分压环境下比较，TGF-β多肽合成和mRNA水平增多[5]。也有学者发现受照射1个月后肺组织TGF-β呈持续上升趋势，同时组织乏氧表达模式一致。目前在医学研究中，TGF-β被公认为和放射受损有关，有学者发现受照射治疗42d后机体皮肤TGF-β表达相对于没有实施放疗而言，明显要高[6]。

1.2 VEGF和核转录因子-kB VEGF属于选择性糖基化多肽分泌因子，所具促血管生成作用比较强，且其所具生物活性表现方式为和蛋白受体相结合。有学者对放射性皮肤烧伤治愈机制进行了研究和分析，发现r射线经损伤DNA以及细胞染色体对人脐静脉内皮细胞系ECV-304增殖产生抑制作用，当内皮细胞受照以后VEGF表达上升，对此认为其可防护细胞免受辐射[7]。此外，有学者发现组织乏氧以后所致VEGF能使血管通透性增加，同时加重机体炎性反应，继而使中枢神经系统出现放射性损伤。当中枢神经系统受电离辐射以后，此时血管内皮细胞被破坏，容易死亡，使血脑屏障或者血脊髓屏障受影响，导致液体渗漏、组织灌注压下降、组织间隙液体压力升高以及血管源性水肿，造成局部缺氧，此时因缺氧反应使胶质细胞产生α亚基，该因子导致VEGF上调，并进一步使血管通透性上升，导致内皮细胞出现永久性受损[8-9]。有研究报道表明，于放射性直肠受损中使用VEGF抗体，能使放射性直肠纤维化程度得到明显地减轻[10]。

核转因子-kB作为蛋白质，可启动基因转录，对多种基因进行调控，且对部分炎性因子基因表达进行调节。早期研究表明，组织乏氧可经Raf-1以及Ras激活核转因子-kB，在乏氧环境下，激活Src原癌基因同样也能经Ras激活进展的促进，降解核转因子-kB中I-kBα。有学者发现把核转因子-kB当作氧化还原敏感性转录因子时，于分割放疗后乏氧肺组织中明显上升，当射线作用后可经所产生的炎性因子或者经活性氧作用使核转因子-kB激活，以此启动以及调控参与炎性反应的相关炎性因子基因表达，继而进一步产生一系列炎性细胞因子，加快纤维化、放射性肺炎的发生发展速度[11]。

2 组织乏氧对于放射损伤途径所产生的影响

当正常组织受照后，各种乏氧相关细胞因子间互相作用，为促进放射损伤发展的一个重要途径。有学者发现乏氧可使α亚基活性增加，并激活VEGF和VEGF-1基因转录，继而进一步激活VEGF-2基因，造成脑组织血管内皮细胞不断增殖且有新血管形成。乏氧诱导α亚基生成也可经TGF-β信号通路的调节，使TGF-β表达水平上升，且TGF-β上升能于翻译水平上对α亚基表达产生促进作用，以促进乏氧后组织损伤形成[12]。有报道指出，α亚基基因敲除以后或者使用α亚基转录水平抑制剂，能够使TGF-β对胶原蛋白I表达所产生的刺进减少，降低其活性，对于TGF信号通路具有调节作用[13]。

巨噬细胞属于免疫细胞，可破坏以及吞噬受损组织，便于组织修复，但是如果其持续存在，则容易对组织修复产生不利影响。另外，巨噬细胞后还具备高耗氧量以及高代谢率，对于组织乏氧具有促进作用。在以往放射性损伤研究分析发现，受照26w后，肺组织中巨噬细胞激活数量显著增多。有研究发现，基于乏氧环境下巨噬细胞增多，能经其对炎性反应的调节使组织受损。此外，巨噬细胞还可经促纤维化以及促血管形成细胞因子表达的刺激，使放射损伤呈慢性进展。射线对于细胞所产生的损伤在很大程度取决于辐射作用于水分子造成活性氧簇形成，以此进一步使DNA受到损伤[14]。有研究报道表明，受照后，乏氧组织容易使α亚基表达上升，氧化应激反应能经稳定α亚基，使α亚基表达上升以此引起放射性肺损伤[15]。临床试验表明，分割照射后肺组织经锰卟啉催化的抗氧化剂治疗，可使氧化应激反应水平、α亚基以及其调节蛋白水平下降。除此之外，还有学者发现，基于乏氧条件下，机体肾小管上皮细胞表达miR-34a下降，若将miR-34a敲除能加快肾小管EMT发生和发展速度。

3 小结

目前正常组织中放射导致组织乏氧的损伤影响已受到广泛的关注，但是关于其机制目前还不是很清楚，在今后可从放射生物学出发，对放射后组织乏氧微环境的发生以及其对于正常组织所产生的损伤影响机制进行进一步的深入研究，以望提高放疗治疗效果和减少放疗相关的各种并发症。

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编辑/周芸霏

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